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Y compris le gonflement du larynx, de la glotte, le visage, les lèvres, du pharynx, et / ou de la langue (provoquant obstruction des voies aériennes) dans certains de ces patients angioedème avaient été signalés dans le passé dans le cadre de l'administration d'autres médicaments, y compris les inhibiteurs de l'ECA compris Henoch - Schnlein purpura Surtout chez les patients présentant une déplétion intravasculaire, par exemple les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère ou sous traitement avec des diurétiques à dose élevée fréquente chez les patients ayant reçu 150 mg de losartan au lieu de 50 mg de 5,5 mmol / l et 3,4 des patients traités avec le placebo Habituellement résolu à l'arrêt Les effets indésirables suivants ont été plus fréquentes chez les patients qui reçu losartan que le placebo (fréquences non connues): maux de dos, infection des voies urinaires, et les symptômes pseudo-grippaux. Troubles rénaux et urinaires. En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale ont été rapportés chez des patients à risque de ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Le profil des effets indésirables chez les enfants semble être similaire à celle observée chez les patients adultes. Les données de la population pédiatrique sont limitées. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme à: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Les symptômes de l'intoxication données limitées sont disponibles concernant le surdosage chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension et une tachycardie. Bradycardie peut se produire à partir de parasympathique (vagal) stimulation. Le traitement de l'intoxication En cas d'hypotension symptomatique, un traitement approprié doit être instauré. Des mesures sont en fonction du moment de la prise de médicament et de la gravité type et des symptômes. La stabilisation du système cardio-vasculaire doit être une priorité. Après ingestion orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon actif est indiquée. Ensuite, une surveillance étroite des paramètres vitaux doit être effectuée. paramètres vitaux doivent être corrigées si nécessaire. Ni losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse. 5. Propriétés pharmacologiques Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes de l'angiotensine II, code ATC plaine: C09CA01 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Losartan est un récepteur de l'angiotensine-II orale synthétique (type AT1). Angiotensin II, un puissant vasoconstricteur, est la principale hormone active du système rénine / angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. Angiotensin II se lie au récepteur AT 1 dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire par exemple, les glandes surrénales, les reins et le cœur) et suscite plusieurs actions biologiques importantes, y compris la vasoconstriction et la libération de l'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules lisses musculaires. Losartan bloque sélectivement le récepteur AT 1. In vitro et in vivo, le losartan et de son métabolite acide carboxylique bloc E-3174 pharmacologiquement active toutes les actions physiologiquement pertinents de l'angiotensine II, indépendamment de la source ou de la voie de sa synthèse. Losartan n'a pas un effet agoniste ni ne bloque les autres récepteurs hormonaux ou canaux importants dans la régulation cardiovasculaire ion. De plus losartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Par conséquent, il n'y a pas de potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine. Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Augmentation de la PRA conduit à une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertensive et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone sont maintenus, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, PRA et de l'angiotensine II les valeurs ont chuté dans les trois jours aux valeurs de base. Le losartan et son principal métabolite actif ont une bien plus grande affinité pour l'AT 1 récepteurs que pour l'AT 2 récepteurs. Le métabolite actif est de 10 à 40- fois plus actif que losartan sur une base de poids pour poids. Dans les études cliniques contrôlées, une fois - l'administration quotidienne de losartan chez les patients avec hypertension légère à modérée essentielle produit des réductions statistiquement significatives systolique et la pression artérielle diastolique. Les mesures de pression artérielle 24 heures post-dose par rapport à 5 80 de la post-dose d'effet observé 5-6 heures. Cessation de losartan chez les patients hypertendus n'a pas entraîné une augmentation brusque de la pression sanguine (rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan avait aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Losartan est également efficace chez les hommes et les femmes, et chez les jeunes (de moins de 65 ans) et les patients hypertendus âgés. L'intervention Losartan Pour la réduction de Point final de l'hypertension artérielle étude LIFE était un triple-aveugle, étude active contrôlée randomisée en 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans avec ECG-documenté gauche hypertrophie ventriculaire. Les patients ont été randomisés pour une fois par jour losartan 50 mg une fois par jour ou 50 mg d'aténolol. Si une tension artérielle cible (140/90 mmHg) n'a pas été atteint, hydrochlorothiazide (12,5 mg) a été ajouté en premier et, si nécessaire, la dose de losartan ou d'aténolol a ensuite été augmentée à 100 mg une fois par jour. Autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de l'angiotensine II ou les bêta-bloquants ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre l'objectif de pression artérielle. La durée moyenne de suivi était de 4,8 ans. Le critère principal était le composite de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaire, telle que mesurée par une réduction de l'incidence combinée des décès d'origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et l'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été considérablement réduite à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par losartan a entraîné une réduction de 13,0 risque (p0.021, intervalle de confiance 95 0,77 au 0,98) par rapport à l'aténolol pour le critère principal composite. Cela est principalement attribuable à une réduction de l'incidence des AVC. Le traitement par losartan a réduit le risque d'AVC de 25 par rapport à l'aténolol (p0.001 95 intervalle de confiance de 0,63 à 0,89). Les taux de mortalité cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde ne sont pas significativement différents entre les groupes de traitement. Dans les LIFE-étude patients noirs traités par losartan avaient un risque plus élevé de souffrir du critère principal combiné, à savoir un événement cardiovasculaire (infarctus par exemple cardiaque, la mort cardiovasculaire) et surtout la course, que les patients noirs traités avec l'aténolol. Par conséquent, les résultats observés avec losartan par rapport à l'aténolol dans l'étude LIFE à l'égard de la morbidité cardiovasculaire / mortalité ne sont pas applicables pour les patients noirs avec l'hypertension et l'hypertrophie ventriculaire gauche. La réduction des Endpoints en DNID avec l'étude Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan RENAAL était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier en 1513 de type 2 chez les patients diabétiques avec protéinurie, avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités avec le losartan. L'objectif de l'étude était de démontrer un effet néphroprotectrices de potassium losartan au-delà de l'avantage d'abaisser la pression artérielle. Les patients présentant une protéinurie et une créatinine sérique de 1,3 à 3,0 mg / dl ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour, titrée si nécessaire, pour obtenir une réponse de la pression artérielle, ou à un placebo, sur un fond d'un traitement antihypertenseur classique hors inhibiteurs de l'ECA et antagonistes de l'angiotensine II. Les enquêteurs ont été chargés de titrer le médicament d'étude à 100 mg par jour, selon le cas 72 des patients prenaient la dose quotidienne de 100 mg pour la majorité du temps. D'autres antihypertenseurs (diurétiques, des antagonistes du calcium, les inhibiteurs alpha - et bêta-récepteurs et antihypertensifs à action centrale) a également été admis à titre de traitement complémentaire en fonction des besoins dans les deux groupes. Les patients ont été suivis pendant jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne). Le critère principal de l'étude était un critère composite de doublement de la créatinine sérique au stade terminal d'insuffisance rénale (nécessité d'une dialyse ou d'une transplantation) ou la mort. Les résultats ont montré que le traitement avec le losartan (327 événements) par rapport à un placebo (359 événements) a entraîné une réduction de 16,1 risque (p 0,022) du nombre de patients atteignant le critère principal composite. Pour les composants individuels et combinés suivants du critère d'évaluation principal, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité par le losartan: 25,3 réduction des risques pour doubler le taux de créatinine sérique (p 0,006) de réduction de 28,6 risque d'insuffisance rénale au stade terminal (p 0,002) la réduction de 19,9 risque de stade terminal d'insuffisance rénale ou de décès (p 0,009) la réduction du risque de 21,0 pour doubler la créatinine sérique ou de l'insuffisance rénale au stade terminal (p 0,01). Le taux de mortalité toutes causes confondues ne différait pas significativement entre les deux groupes de traitement. Dans cette étude, le losartan a été généralement bien toléré, comme le montre un taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables était comparable au groupe placebo. Le Heart Failure Endpoint évaluation de l'angiotensine II Antagonist Losartan (HEAAL) étude était une étude clinique contrôlée menée dans le monde en 3834 patients âgés de 18 à 98 ans souffrant d'insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV) qui étaient intolérants à un traitement inhibiteur de l'ECA. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour ou 150 mg de losartan, sur un fond de la thérapie conventionnelle excluant inhibiteurs de l'ECA. Les patients ont été suivis pendant plus de 4 ans (médiane de 4,7 ans). Le critère principal de l'étude était un critère composite de décès toutes causes ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les résultats ont montré que le traitement avec 150 mg de losartan (828 événements) par rapport à 50 mg de losartan (889 événements) a entraîné une réduction de 10,1 risque (p0.027 95 intervalle de confiance de 0,82 à 0,99) dans le nombre de patients atteignant le critère principal composite . Cela est principalement attribuable à une réduction de l'incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le traitement avec 150 mg de losartan a réduit le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 13,5 par rapport à 50 mg de losartan (p0.025 95 intervalle de confiance de 0,76 à 0,98). Le taux de décès toutes causes était pas significativement différente entre les groupes de traitement. Insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie et étaient plus fréquents dans le groupe 150 mg que dans le groupe 50 mg, mais ces effets indésirables ne conduisent pas à beaucoup plus d'arrêt de traitement dans le groupe 150 mg. ELITE I et ELITE II études dans l'étude ELITE réalisées au cours des 48 semaines chez 722 patients souffrant d'insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV), aucune différence n'a été observée entre les patients traités par losartan et ceux traités par captopril a été observée à l'égard de la critère principal d'un changement à long terme de la fonction rénale. L'observation de l'étude ELITE I, que par rapport à captopril, le losartan a réduit le risque de mortalité, n'a pas été confirmée dans l'étude II ELITE suivante, qui est décrite dans ce qui suit. Dans le ELITE II losartan Study 50 mg une fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis 50 mg une fois par jour) a été comparée à captopril 50 mg trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère principal de cette étude prospective était la mortalité toutes causes confondues. Dans cette étude, 3152 patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV) ont été suivis pendant près de deux ans (médiane: 1,5 ans) afin de déterminer si le losartan est supérieure à captopril dans la réduction de la mortalité toutes causes. Le critère principal n'a pas montré de différence statistiquement significative entre le losartan et le captopril dans la réduction de la mortalité toutes causes confondues. Dans les deux (non contrôlés par placebo) études cliniques comparatives contrôlées chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la tolérabilité du losartan était supérieure à celle de captopril, mesurée sur la base d'un taux significativement plus faible de cessations de traitement à cause des effets indésirables et d'une manière significative fréquence inférieure de la toux. Une augmentation de la mortalité a été observée chez ELITE II dans le petit sous-groupe (22 de tous les patients HF) en prenant des bêta-bloquants au départ. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (en cours telmisartan seul et en combinaison avec le ramipril mondial Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie Anciens Combattants dans le diabète)) ont examiné l'utilisation de la combinaison d'un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II. ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou diabète de type 2 accompagné de preuves de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique. Ces études ont montré aucun effet bénéfique significatif sur rénale et / ou les résultats cardiovasculaires et de la mortalité, alors qu'un risque accru d'hyperkaliémie, lésions rénales aiguës et / ou hypotension par rapport à la monothérapie a été observée. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques semblables, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et l'angiotensine II antagonistes des récepteurs. Inhibiteurs de l'ECA et l'angiotensine II antagonistes des récepteurs ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique. ALTITUDE (Aliskiren Trial diabète de type 2 Utilisation cardiovasculaire et rénale Maladie Endpoints) était une étude visant à tester l'avantage d'ajouter aliskiren à une thérapie standard d'un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste récepteur d'angiotensine II chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et chronique les maladies rénales, les maladies cardiovasculaires, ou les deux. L'étude a mis fin prématurément en raison d'un risque accru d'effets indésirables. la mort cardiovasculaire et d'AVC étaient numériquement plus fréquentes dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. L'effet antihypertenseur du losartan a été établie dans une étude clinique portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel de 50 kg ont reçu soit 5, 50 ou 100 mg de losartan par jour. Au bout de trois semaines, l'administration de losartan une fois par jour réduit la pression artérielle creux d'une manière dépendante de la dose. Au total, il y avait une relation dose-réponse. La relation dose-réponse est devenue très évidente dans le groupe à faible dose par rapport au groupe de dose moyenne (période I: -6.2 mmHg vs -11.65 mmHg), mais a été atténuée lorsque l'on compare le groupe de dose intermédiaire avec le groupe à dose élevée (période I : -11.65 mmHg vs -12.21 mmHg). Les doses les plus faibles ont étudié, 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une dose moyenne quotidienne de 0,07 mg / kg, ne semble offrir l'efficacité antihypertensive conséquente. Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étude lorsque les patients ont été randomisés pour poursuivre le losartan ou le placebo, après trois semaines de traitement. La différence dans l'augmentation de la pression artérielle par rapport au placebo était le plus grand dans le groupe recevant la dose moyenne (dose moyenne 6,70 mmHg vs 5,38 mmHg haute dose). La montée en auge pression artérielle diastolique était le même chez les patients recevant le placebo et ceux qui continuent losartan à la dose la plus faible dans chaque groupe, suggérant encore que la dose la plus faible dans chaque groupe n'a pas eu l'effet antihypertenseur significatif. Les effets à long terme de losartan sur la croissance, la puberté et le développement général n'a pas été étudiée. L'efficacité à long terme d'un traitement antihypertenseur avec losartan dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas non plus été établie. Dans hypertensive (N60) et normotendus (N246) enfants avec protéinurie, l'effet de losartan sur la protéinurie a été évaluée dans un placebo de 12 semaines et (amlodipine) étude clinique contrôlée activement. Protéinurie a été défini comme le ratio urinaire de protéine / créatinine de 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir soit losartan (n30) ou amlodipine (n30). Les patients normotendus (par le biais de 18 ans 1 ans) ont été randomisés pour recevoir soit losartan (N122) ou un placebo (N124). Losartan est administré à des doses de 0,7 mg / kg à 1,4 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 100 mg par jour). L'amlodipine a été administrée à des doses de 0,05 mg / kg à 0,2 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 5 mg par jour). Dans l'ensemble, après 12 semaines de traitement, les patients recevant losartan ont connu une réduction statistiquement significative par rapport au départ de la protéinurie de 36 contre 1 augmentation dans le groupe placebo / groupe amlodipine (p 14.1) dans le groupe amlodipine. La baisse à la fois la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique était plus élevée dans le groupe losartan (-5,5 / -3,8 mmHg) par rapport au groupe amlodipine (-0,1 / 0,8 mmHg). Chez les enfants normotendus une petite diminution de la pression artérielle a été observée dans le groupe losartan (-3,7 / -3,4 mm Hg) par rapport au placebo. Aucune corrélation significative entre la baisse de la protéinurie et la pression artérielle a été notée, mais il est possible que la baisse de la pression artérielle était responsable, en partie, de la baisse de la protéinurie dans le groupe losartan traité. Les effets à long terme de losartan chez les enfants atteints de protéinurie ont été étudiés jusqu'à 3 ans dans la prolongation ouverte de sécurité phase de la même étude, dans laquelle tous les patients ayant terminé l'étude de base de 12 semaines ont été invités à participer. Un total de 268 patients est entré dans la phase d'extension en ouvert et ont été re-randomisés pour losartan (N134) ou énalapril (N134) et 109 patients avaient 50 kg ne sont pas dépassées pour la plupart des patients pendant la phase d'extension de l'étude. En résumé, les résultats de l'extension de la sécurité que le losartan a été bien toléré et a conduit à une diminution soutenue de la protéinurie sans changement appréciable du taux de filtration glomérulaire (DFG) sur 3 ans. Pour les patients normotendus (de N205), l'énalapril a eu un effet numériquement supérieur par rapport à losartan sur la protéinurie (-33,0 (95Ci -47.2-15.0) vs -16,6 (-34,9 95Ci 6.8)) et sur GFR (9.4 (95Ci 0,4 18,4) vs - 4,0 (95Ci -13,1 5,0) ml / min / 1,73m2)). Pour les patients hypertendus (de N49), le losartan a eu un effet numériquement supérieur sur la protéinurie (-44,5 (95Ci -64,8 -12,4) vs -39,5 (95Ci -62.5 -2.2)) et GFR (18,9 (95Ci 5.2 32,5) vs -13,4 (95Ci -27,3 0,6)) ml / min / 1,73m2. Une étiquette ouverte, essai clinique dose allant a été menée pour étudier l'innocuité et l'efficacité du losartan chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Un total de 101 patients ont été randomisés à l'un des trois doses de l'étiquette ouverte losartan départ différents: une faible dose de 0,1 mg / kg / jour (N33), une dose moyenne de 0,3 mg / kg / jour (N34), ou forte dose de 0,7 mg / kg / jour (N34). Parmi ceux-ci, 27 étaient des nourrissons qui ont été définis comme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois. médicament d'étude a été titré à la dose suivante aux semaines 3, 6, et 9 pour les patients qui ne sont pas au but de la pression artérielle et pas encore sur la dose maximale (1,4 mg / kg / jour, de ne pas dépasser 100 mg / jour) losartan. Sur les 99 patients traités avec des médicaments de l'étude, 90 (90,9) patients ont continué à l'étude d'extension avec des visites de suivi tous les 3 mois. La durée moyenne du traitement était de 264 jours. En résumé, la diminution moyenne de la ligne de base de la pression artérielle était similaire dans tous les groupes de traitement (changement de base à la Semaine 3 SBP était -7.3, -7.6 et -6.7 mmHg pour la basse, moyenne, et les groupes à dose élevée, respectivement la réduction de la ligne de base à la semaine 3 de la PAD était -8.2, -5.1 et -6.7 mmHg pour la basse, moyenne, et les groupes à dose élevée). cependant, il n'y avait pas d'effet de réponse statistiquement significative dose-dépendante pour SBP et DBP. Losartan, à des doses aussi élevées que 1,4 mg / kg, a été généralement bien toléré chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans après 12 semaines de traitement. Le profil de sécurité est apparu comparable entre les groupes de traitement. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit le métabolisme de premier passage, la formation d'un métabolite acide carboxylique actif et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d'environ 33. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3-4 heures, respectivement. Le losartan et son métabolite actif sont 99 liés aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le volume de distribution de losartan est de 34 litres. Environ 14 d'une dose voie intraveineuse ou orale administrée de losartan est converti en son métabolite actif. Après administration orale et intraveineuse de 14 losartan potassium C marqué, circulant radioactivité plasmatique est attribuée essentiellement à losartan et son métabolite actif. Minimal conversion du losartan en son métabolite actif a été observée dans environ un pour cent des individus étudiés. En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés. La clairance plasmatique du losartan et de son métabolite actif est d'environ 600 ml / min et 50 ml / min, respectivement. La clairance rénale du losartan et de son métabolite actif est d'environ 74 ml / min et 26 ml / min, respectivement. Lorsque le losartan est administré par voie orale, environ 4 de la dose est excrétée inchangée dans les urines, et environ 6 de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif sont linéaires avec orale potassium losartan des doses allant jusqu'à 200 mg. Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent poly-exponentielle, avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures et 6-9 heures, respectivement. Pendant une administration quotidienne de 100 mg, ni le losartan ni son métabolite actif accumule de manière significative dans le plasma. Les deux excrétions biliaires et urinaires contribuent à l'élimination de losartan et de ses métabolites. Après une dose / administration par voie intraveineuse par voie orale de 14 C marqué losartan chez l'homme, environ 35/43 de la radioactivité est récupérée dans l'urine et 58/50 dans les matières fécales. Caractéristiques des patients Chez les patients hypertendus âgés les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ne diffèrent pas essentiellement de celles trouvées chez les jeunes patients hypertendus. Chez les patients hypertendus femmes les taux plasmatiques de losartan étaient jusqu'à deux fois plus élevé que chez les patients hypertendus mâles, tandis que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes. Chez les patients présentant une légère à modérée cirrhose hépatique induite par l'alcool, les taux plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après administration par voie orale étaient respectivement de 5 et 1,7 fois plus élevé que chez les jeunes volontaires de sexe masculin (voir section 4.2 et 4.4). Les concentrations plasmatiques de losartan ne sont pas modifiés chez les patients dont la clairance de la créatinine supérieure à 10 ml / minute. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'AUC de losartan est environ 2 fois plus élevée chez les patients hémodialysés. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiées chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés. Ni losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse. Pharmacokinetics chez les patients pédiatriques La pharmacocinétique du losartan ont été étudiées chez 50 patients pédiatriques hypertendus 16 ans après l'administration par voie orale une fois par jour d'environ de 0,54 à 0,77 mg / kg de losartan (doses moyenne). Les résultats ont montré que le métabolite actif est formé à partir de losartan dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré des paramètres pharmacocinétiques à peu près similaires de losartan après administration orale chez les nourrissons et les tout-petits, les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et des adolescents. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite différaient dans une plus grande mesure entre les groupes d'âge. Lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire avec des adolescents ces différences sont devenues statistiquement significatives. L'exposition chez les nourrissons / enfants en bas âge était relativement élevée. 5.3 Données de sécurité précliniques Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale, de génotoxicité et de potentiel carcinogène. Dans les études de toxicité de la dose, l'administration de losartan a induit une diminution des paramètres de globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation de l'urée-N dans le sérum et les hausses occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poids du cœur (sans corrélation histologique) et des changements gastro-intestinaux (muqueuses membranaires lésions, ulcères, érosions, hémorragies). Comme d'autres substances qui affectent directement le système rénine-angiotensine, le losartan a été montré pour induire des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort et des malformations du fœtus. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Cellulose microcristalline (E460) prégélatinisé de maïs stéarate amidon de magnésium (E572) COZAAR 12,5 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg contiennent du potassium dans les proportions suivantes: 1,06 mg (0,027 mEq), 2,12 mg ( 0.054 mEq), 4,24 mg (0,108 mEq) et 8,48 mg (0,216 mEq) respectivement. COZAAR 12,5 mg contiennent également la cire de carnauba (E903), dioxyde de titane (E171), carmin d'indigo (E132) d'aluminium. COZAAR 25 mg contiennent également la cire de carnauba (E903), dioxyde de titane (E171). COZAAR 50 mg contiennent également la cire de carnauba (E903), dioxyde de titane (E171). COZAAR 100 mg contiennent également la cire de carnauba (E903), dioxyde de titane (E171). 6.4 Précautions particulières de stockage Blisters: Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière et de l'humidité. HDPE bouteille: Ne pas stocker au-dessus 25C. Conserver dans le contenant original afin de protéger de la lumière. Gardez le flacon hermétiquement fermé afin de protéger de l'humidité. 6.5 Nature et contenu de COZAAR 12,5 mg - emballages PVC / PE / PVDC thermoformées avec opercule en aluminium boîtes de 7, 14, 21, 28, 50, 98, 210 ou 500 comprimés et un paquet dose unitaire de 28 comprimés pour l'usage hospitalier. bouteilles PEHD de 100 comprimés. COZAAR 25 mg - PVC / PE / PVDC emballages moulants avec une feuille d'aluminium operculage dans des cartons contenant 7 ou 28 comprimés. COZAAR 50 mg - emballages PVC / PE / PVDC thermoformées avec opercule en aluminium cartons contenant 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 ou 500 comprimés et emballages à dose unitaire de 28, 56 et 98 comprimés à usage hospitalier. bouteilles HDPE de 100 ou 300 comprimés. COZAAR 100 mg - emballages PVC / PE / PVDC thermoformées avec opercule en aluminium cartons contenant 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou 280 comprimés et emballages à dose unitaire de 28, 56 et 98 comprimés à usage hospitalier. bouteilles PEHD de 100 comprimés. Toutes les tailles de conditionnement peuvent être commerTadalistaées. 6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. titulaire de l'autorisation 7. Marketing
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